במחקר שביצעה ד"ר יפעת מרבל מהמחלקה לאימונולוגיה במכון ויצמן יחד עם עמיתה מארה"ב, פותחה טכנולוגיה המאפשרת מיפוי של תכולת "האשפה התאית", הפרוטאזום – תוצרי פירוק החלבונים - ועשויה להוביל לפיתוח שיטות חדשות לאבחון מחלות אוטואימוניות, סרטן ומחלות מוח ניווניות. הפרוטאזום, טוענים החוקרים, מכיל מידע על תפקוד התא במיוחד כאשר חל שיבוש בפעילותו עקב מחלות. דו"ח על תוצאות המחקר התפרסם אמש (ב')  ב-Nature Biotechnology.

קבוצת המחקר יישמה את הגישה החדשה שפיתחה על תאי המערכת החיסונית בחולים במחלה האוטואימונית זאבת, תוך חשיפת ראיות ברורות לתבנית אופיינית ובכך סבורים החוקרים ניתן כנראה להצביע על כיווני חשיבה חדשים באשר לגורמי המחלה וכן להוביל, בעתיד, לפיתוח תרופות חדשות.

כ-70% מהחלבונים בגוף מתפרקים על ידי יחידות הפירוק והמחזור של התא, הפרוטאזומים. חלבונים נשלחים לפירוק כשסיימו את תפקידם או עקב בעיה בתפקוד שלהם. "לכן, חלבונים שונים עשויים להיות מיוצרים בכמויות קטנות, יחסית לחלבונים מבניים ולהיות נתונים לבקרה קפדנית ולפירוק מהיר אלא שבדיקות הפרוטאומיקה (בדיקות חלבונים) רגילות נוטות להחמיץ אותם", מסרה ד"ר מרבל. "אלא שאלה בדיוק החלבונים החיוניים לתפקוד התא ולכן תקלות שחלות בהם ממלאות תפקיד במחלות רבות".

"שיטות הפרוטאומיקה הנוכחיות", הוסיפה ד"ר מרבל, "יוצרות רשימות מפורטות של תכולת החלבונים המבוטאים בתאים. אבל כמו בעבודה בלשית אמיתית, פעמים רבות אנחנו מקבלים מידע שונה כאשר בוחנים את פחי האשפה. מהתבוננות בתצלומים של תכולת בתים נוכל להתרשם מהטעם של אנשים בריהוט ובאמנות, להעריך בני כמה הם ומה תחביביהם. קבלת תמונות רציפות של פחי האשפה שלהם, לעומת זאת, תספר מה הם אוכלים, אילו תרופות לוקחים ומה הם קונים. מתמונות כאלו נוכל לקבל מידע רב יותר על אורח החיים ושינויים דינמיים שחלים בחיי היומיום.

"באותו אופן, כאשר בוחנים את תכולת 'פחי האשפה התאיים', מתגלים רמזים לתהליכים שהשתבשו בתאים וגרמו לסימפטומים של מחלה. באמצעות הטכנולוגיה החדשה הצלחנו למפות את מצב המחלה ברמת הפעילות של התא ומחזור החלבונים שלו".

"אנחנו מתמקדים בחלבונים שעברו פירוק, כיוון שגילוי החלבונים שבהם התא השתמש באחרונה עשוי לספר לנו על הפעילויות העיקריות בתא באותה העת", הוסיפה ד"ר אביטל אייזנברג-לרנר מהמעבדה של ד"ר מרבל. "כך גם מסופקים רמזים על מצב ניטור החלבון, כמו במקרים של חלבון פגום או חלבון שעבר שינוי שצריך לסלק אותו מהתא. מידע זה הוא בעל ערך לצורך זיהוי אירועים שעלולים להוביל למחלה. לדוגמה, כאשר גורם גדילה מסולק מהתא בכמות קטנה מדי, הדבר עלול להוביל להתפתחות סרטן. פירוק יתר של גורם בקרה חיסונית או מעכב דלקת עלול לתרום להתפתחות מחלות אוטואימוניות".

שיטת "איסוף האשפה" התאית

קבוצת המחקר כללה גם את צוות המעבדה של פרופ' מריאנה קפלן, מומחית לאוטואימוניות מערכתית מהמכון הלאומי לבריאות בארה"ב (NIH) וחוקרים מהמרכז הישראלי הלאומי לרפואה מותאמת אישית במכון ויצמן למדע. הצוות התמקד כאמור בעבודתו בזאבת, SLEי-systemic lupus erythematosus מחלה אוטואימונית קשה לאבחון, שאין לה תרופה והגורם לה טרם הובהר. זאבת קשורה בתפקוד לא תקין של תאי דם לבנים מסוימים. איברים שונים בגוף מותקפים במהלך המחלה על ידי המערכת החיסונית.

הדוגמה של מחלת הזאבת

תפקיד מרכזי בהשגת התובנות והממצאים שהצטברו במחקר מילאה השיטה החדשה שהחוקרים כינו MAPPי– Mass spectrometry Analysis of Proteolytic Peptides. "אחד היתרונות העיקריים של מערכת MAPP הוא בכך שהיא מאפשרת לחלץ מידע על תהליכים לקויים בתאים, אפילו בכמויות קטנות מאוד של חומר ביולוגי, מה שאולי הופך את התהליך לרלוונטי גם מבחינה רפואית", ציינה הילה וולף-לוי, המחברת הראשונה של דו"ח המחקר.

בקרב חולי זאבת נחשף פרופיל MAPP מובהק, המפריד אותם בבירור מאנשים בריאים. יתר על כן: בדיקות החלבונים השגרתיות המבוצעות כיום בעולם ותוצאותיהן הושוו בין שתי הקבוצות ולא הראו הבדל - מה שמרמז כי חיטוט ב'אשפה התאית' עשוי להיות המפתח להשגת תובנות חדשות על המחלה ברמה המולקולרית ואולי אף להציע דרכי טיפול נוספות.

מבין החלבונים שנמצאו כמיוצגים ביתר או בחסר בפרוטאזומים של החולים, בולטים ביותר חלבונים מקבוצת ההיסטונים שעברו פירוק ברמה גבוהה יותר. להיסטונים כמה תפקידים חיוניים בתא, אך הם קשורים גם למצבי מחלה, במיוחד במחלות האוטואימוניות, בהן הם נמצאים בכמויות מעל לממוצע מחוץ לתאים.

על פי התפישה הקיימת, במחלת הזאבת, תאי דם לבנים מתים בעודף. הם שופכים את תוכנם, כולל ההיסטונים שלהם, לתוך זרם הדם, והמערכת החיסונית מזהה את תוספת פפטידי ההיסטון כאנטיגנים זרים ונערכת לתגובה נגד פיסות חלבון מסוימות אלו. "אבל הממצאים שלנו מצביעים על כך שמשהו מתרחש עוד קודם לכן בתאי הדם הלבנים", הדגישה ד"ר מרבל. "אלה הם תאים שבדרך כלל לוקחים פפטידים שמקורם בחיידקים או בנגיפים ומציגים אותם על גבי הקרום החיצוני שלהם, כמו דגלים קטנים המתריעים בפני המערכת החיסונית על נוכחות פתוגן (גורם מחלה).

"אנו סבורים לכן שהתאים של חולי זאבת עושים אותו הדבר עם הפפטידים הנוספים של ההיסטון, שייתכן שעברו פירוק עקב ליקוי בחלבונים וכתוצאה מכך עלולים להיות מזוהים כאנטיגנים על ידי מרכיבים שונים של המערכת החיסונית".

הניסויים במחקר נערכו בביופסיות נוזלים מדגימות דם סטנדרטיות שנלקחו מחולים במרפאה. "אם אפשר יהיה להראות בניסויי המשך שהתבנית או ה'חתימה' שהתגלתה במחקר ייחודית לזאבת נמצאת גם בין מחלות אוטואימוניות הדומות לה, הבדיקה תוכל לעשות דרכה בעתיד אל מעבדות בית החולים.

המדענים סבורים שרמת הפירוט שהושגה בשיטה החדשה עשויה לספק את הרזולוציה הנדרשת כדי לסייע בהבנת המנגנונים הפועלים בבסיסן של מחלות רבות בהן מעורבים חלבונים פגומים ומערכת הפרוטאזום התאית. "האפשרויות העתידיות שפותחת שיטת MAPP רבות, מכיוון שלכל תא מכסת פרוטאזומים משלו לפירוק חלבונים משומשים ופגומים. לכן שיטת "איסוף האשפה" התאית, עשויה להאיר באור חדש היבטים רבים בביולוגיה בסיסית ויישומית - ממחלות סרטן ואימונותרפיה לסרטן, עד מחקר בסיסי העוסק בוויסות חלבונים.